実際に起こったトラブル事例から学ぶ解決策の考え方、スケールアップ・ダウン検討および実験計画の具体的な進め方
～開発段階に応じた事例から学ぶ～
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１．医薬品（原薬、中間体）、化学品の開発とスケールアップ（基本的な考え方）

２．小スケールとスケールアップの相違点
・小スケールとスケールアップのパラメータの比較と考え方、設定法

３．合成法、合成ルートの設定、考え方

４．スケールアップ実験するためのチェックポイント、考え方と原料、中間体の評価項目（安全性、安定性、結晶多形、溶媒和他）とその対応策

５．実験計画法による効率的なデータ収集
(1)スケールアップを前提とした実験計画の考え方
(2)スケールアップ前提の実験計画の考え方、データの取得法、活用法（事例を参考に）
・事例1：プロセスの短縮（７日近くかかるプロセス（反応→抽出→濃縮→晶析→乾燥）を2日に短縮。）
・事例2：過酸化水素水による酸化反応（危険性回避）

６．スケールアップでの問題点（実際の経験から）と対応策
(1)開発初期（実験室～10Lスケール）の事例
・転位反応：１ｇから10gにスケールアップしたら転位反応が原因で目的物が得られなくなった。（反応機構の理解）
・アスコルビン酸硫酸エステル誘導体の製造：1gスケールでは目的物が合成できたが、10gスケールでは合成不可の結果となった。（中間体の安定性）
・カラム分離工程の回避：前臨床試験に進むことが決まり、カラム分離工程回避の必要性が出てきた。（結晶性誘導体）
・ピリジン・無水硫酸錯体（硫酸エステル化剤）の合成：吸湿性が原因で目的物が得られないと判断したが、逆に吸湿性を利用することで大量生産可能な方法を見出した。（目的物の物性の理解）
・ペントキシフィリン中間体の製法検討：文献を参考に実験を進めたが目的物は得られず、実験結果に基づいて検討を進めたところ、簡単な製法にたどり着いた。（反応の理解）
・抗生物質の側鎖の製造：新合成法を考案し、特許出願までしたが、中間体に安全性の問題あることがわかり、検討中止。（安全性は変えられない）
・五塩化リンによるクロル化プロセス：溶媒を変更したら反応が進まなくなった。（結晶多形の影響？）
・アルキルホルムイミデート類の合成：青酸ガスを使用しなければならない。（反応の理解）
・エステルの選択（アミノチアゾール誘導体）：メチルエステル、エチルエステルの比較実験をして相違点（物性）を確認、合理的な合成法に至った。（実験して初めて違いがわかる）
(2)パイロット試作（200～500Lスケール）での事例
・ジクロルアセトニトリルの製造：設備の性能を安易に考えて刺激性のミストが噴出した。（反応の理解）
・アミノチアジアゾール誘導体の製造：設備の性能を安易に考えてオーバー反応してしまった。（目的物の安定性評価法）
・塩酸ペンタゾシンの中間体の製造：スケールアップして中間体を大量合成したら分解してしまった。（中間体の物性は変えられない）
・アミノチアゾール酢酸誘導体の製造：再結晶プロセスをスケールアップしたら目的物が得られなくなった。（必ず原因があり、対策がある）
・臭素化プロセスのスケールアップ：パイロットにスケールアップしたところ、反応開始を確認できず、大きなトラブルに陥りそうになった。対処法を検討した結果、合理的かつ安全なプロセス開発に至った。
・撹拌速度の影響：アセトン／炭酸カリウム系でのアルキル化反応。（不均一反応の考え方）
・結晶多形の同等性：外部委託したら結晶形で同等性の問題が発生。（規格設定の重要性）
(3)パイロットから商用生産（2000Lスケール以上）での事例
・微量の添加剤の影響：2工程先の抽出・分液工程で問題（エマルジョン）発生。（微量の添加剤の影響、原料のロット管理）
・PhaseIII試験終了後の製法変更：爆発性の中間体を経由するためスケールアップ製造できないうちにPhaseIII試験が終わってしまった。（反応の仕組みの理解）
・目標規格の原料が手に入らない：商用生産に入ろうとしたら原料が入手できなくなった。（原料調査の重要性）
・設備変更して反応の本来の姿がわかった：パイロットまでGL、商用生産でSUSに切り替えたところ錆が発生。（原料中の強熱残分の影響）
・アミノチアゾール酢酸製造のスケールアップ：パイロットまでは問題なかったが、商用生産で乾燥機の選択を誤った。（安定型と準安定型）
・キャンペーン生産：スポット生産では問題なかったエステル交換反応を、キャンペーン生産に切り替えたところエステル交換反応が進まなくなった。（種晶の影響）
・溶媒回収できる条件でプロセスを設計：溶媒回収しないと採算が合わなくなった。（発想の転換）
・残留溶媒の規格：商用生産に移行しようとしたら残留溶媒の問題発生。（溶媒和物）
・出発原料の製法に伴う問題（製法に伴う異性体混入の可能性）
(4)商用生産開始後の事例
・収量低下の逸脱：原料の溶解時間の影響（原料と溶媒の相互作用）
・技術移転：季節の影響まで考えていなかった。（湿度の影響）
・原料の純度をアップ：高純度の原料に切り替えた途端に逸脱（不純物除去の仕組み）
・乾燥時間の管理：順調に商用生産がスタートしたが、突然製品の乾燥時間が2倍（10時間→20時間）になった。（水和物の考え方）

質疑・応答


講師紹介
略歴
1979.3　岐阜薬科大学大学院（博士後期課程）中退
1979.4　和光純薬工業株式会社入社、東京研究所主席研究員を経て、
1991.10 大鵬薬品工業株式会社入社、工業化技術研究所所長、合成技術研究研所長
（この間、治験薬（原薬）品質管理者 約16年）を経て、
2007.7　三菱商事株式会社入社、先端化学品本部技術顧問（兼）常熟力菱精化工有限公司（中国、常熟市）研開部本部長を経て、
2008.7　株式会社エースジャパン入社、常務取締役山形工場長（この間、医薬品製造管理者 約6年））を経て、
2015.4　株式会社三和ケミファ入社。個人事業主登録し(2016)、数社のCMCアドバイザーも兼務し現在に至る。
著作
スケールアップ・ダウン検討/失敗例/解決(対処)法45の事例 （サイエンス&テクノロジー　2018)、
その他分担執筆多数
協会および役職・活動状況
東京大学大学院薬学系研究科 薬学部研究員